Легендарный Painkiller возвращается в совершенно новом виде. Сюжет игры расскажет о печальной истории Уильяма Шермана (William Sherman), бывшего агента ЦРУ. Почему именно он стал главным героем такого безобразия? Хотя бы потому, что в рамках одной из операций по зачистке местности от наркоторговцев наш Уилли изрешетил десятки мирных и ни в чем не повинных жителей. По досадной ошибке, но все же. За такие злодеяния после смерти наш герой попадает в Ад, однако мириться с такой участью наотрез отказывается. Выход же всего один – снова заняться тем, чем он умеет заниматься лучше всего на свете – зачисткой местности от не совсем хороших личностей.